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程序性死亡1(PD-1)途径提供抑制信号,其作为免疫应答的制动器。该途径限制免疫应答的起始和持续时间,从而保护组织免受免疫介导的损伤和自身免疫疾病。

然而,PD-1途径也抑制对肿瘤的免疫应答。PD-1在预防抗肿瘤免疫中的关键作用通过PD-1途径阻断在广泛的癌症中的转化作用来证明,具有耐药性的标志。尽管取得了这样的成功,但大多数患者对PD-1单药治疗没有反应,有些患者会出现不良事件。

免疫系统可识别并摧毁肿瘤,但肿瘤会进化以逃避免疫攻击。肿瘤微环境(TME)是免疫抑制的,并且利用抑制性检查点,其通常促进T细胞耐受性和控制免疫应答的消退,以限制抗肿瘤免疫。

免疫检查点封锁的显着成功,其中Abs用于阻断抑制T细胞对肿瘤的反应的检查点,说明了这些抑制性检查点在阻碍抗肿瘤免疫中的关键作用。程序化死亡1(PD-1)途径是检查点阻断的关键目标。

PD-1抑制性受体调节T细胞活化,效应T细胞应答,T细胞耐受和T细胞衰竭。在TCR接合后,在幼稚T细胞上快速诱导PD-1,抵抗T细胞活化,并且当Ag被清除时PD-1表达降低。当重复刺激T细胞时(如癌症和慢性感染),PD-1表达维持在高水平,T细胞进入功能失调状态,称为衰竭。

因此,PD-1在活化和耗尽的T细胞上表达,并且单独的PD-1表达不表示T细胞耗尽。 PD-1不仅在常规CD4 +和CD8 + T细胞上表达,还在调节性T细胞,B细胞,NK细胞和NKT细胞上表达。

PD-1具有两个配体,程序化死亡配体(PD-L)1(也称为B7-H1; CD274)和PD-L2(也称为B7-DC; CD273)。 PD-L2对PD-1具有更高的亲和力,但比PD-L1具有更多的限制性表达。 PD-L1广泛表达于许多类型的造血细胞(T,B,巨噬细胞,树突细胞[DC])和非造血细胞(上皮细胞,基质细胞和内皮细胞)。

PD-L2主要在造血细胞(DC,巨噬细胞,B细胞和Th2细胞)上表达,但也在一些上皮细胞上表达,特别是在肺中。 1型和II型IFN,常见的γ链家族细胞因子(IL-2,IL-7,IL-15和IL-21),IL-10,TNF和VEGF可刺激PD-L1表达。

IL-4和GM-CSF是PD-L2表达的常见刺激物,但IFN和常见的γ链家族细胞因子也可刺激PD-L2。通过促炎刺激上调PD-1配体可以作为减弱效应T细胞应答,保护组织免受免疫介导的损伤或肿瘤免受攻击的负反馈机制;这种现象被称为“适应性免疫抗性”。

除了与PD-1结合外,PD-L1和PD-L2各自具有第二独特结合配偶体。 B7-1(CD80)在T细胞上的PD-L1结合抑制T细胞应答。排斥性指导分子b(RGMb)(PD)的PD-L2参与促进呼吸耐受。需要进一步的工作来理解这些相互作用的功能影响以及它们如何受PD-1途径阻断的影响。

 

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