我们研究了PD-1表达对立体定向消融放疗（SABR）诱导的临床前黑色素瘤和肾细胞癌模型中全身抗肿瘤反应（远隔效应）的影响。我们比较了表达PD-1的野生型（WT）和PD-1缺陷敲除（KO）小鼠中SABR诱导的抗肿瘤反应，并发现PD-1表达损害了用SABR治疗的荷瘤小鼠的存活率。没有PD-1 WT小鼠存活超过25天，而20％的PD-1KO小鼠存活超过40天。类似地，WT小鼠中的PD-1阻断抗体能够概括在PD-1KO小鼠中观察到的SABR诱导的抗肿瘤反应并导致存活增加。
与单独的SABR或SABR加对照抗体相反，SABR加PD-1阻断的组合诱导受照射的原发性肿瘤几乎完全消退（协同效应）。SABR加PD-1阻断疗法的组合使SABR辐射场外的未照射的继发性肿瘤的尺寸减小66％（远隔效应）。
观察到的远隔效应是肿瘤特异性的，并且不依赖于肿瘤组织学或宿主遗传背景。 CD11ahigh CD8 + T细胞表型鉴定肿瘤反应性群体，其在频率和功能上与PD-1KO小鼠中SABR诱导的抗肿瘤免疫应答相关。
我们得出结论，SABR在受照射和未受照射的肿瘤中诱导了远隔肿瘤特异性免疫应答，这可通过PD-1阻断加强。 SABR和PD-1阻断的组合有可能转化为治疗转移性癌症患者的有效免疫治疗策略。
电离辐射疗法（RT）是一种广泛使用的癌症治疗方法。 RT的作用之一是其诱导坏死性肿瘤细胞死亡的潜力，这是引发抗肿瘤免疫应答的先决条件。立体定向烧蚀放疗（SABR）通过提供肿瘤消融剂量来优化局部控制，同时保留周围的正常组织。
SABR后患者的远隔效应的罕见发生率可能是由于次优的辐射剂量或通过常规免疫调节机制抑制免疫应答。在许多临床试验中正在研究免疫启动（CTLA-4阻断）或效应功能（B7-H1 / PD-1）水平的免疫检查点阻断，并且产生有希望的结果。该研究解决了不同的RT方案（例如SABR）是否与免疫检查点阻断协同作用并引发潜在的系统性治疗反应的问题。
抗CTLA-4和RT的组合能够在黑素瘤患者中诱导远隔效应。临床前RT模型中的B7-H1或PD-1阻断增加了肿瘤消退的速率，从而概括了PD-1阻断的结果以及晚期癌症患者中的其他疗法。然而，PD-1阻断对SABR介导的远隔效应的影响在很大程度上尚未探索。
在该研究中，我们证明SABR是局部和全身抗肿瘤免疫的有效诱导物，并且PD-1是SABR诱导的抗肿瘤免疫应答的主要障碍。因此，PD-1抑制（在KO和阻断抗体模型中）显着增强SABR诱导的抗肿瘤免疫，并导致抑制照射和未照射（分别为原发和继发）肿瘤生长。
在本研究中，已证明SABR诱导的抗肿瘤免疫是肿瘤抗原特异性的，并且SABR和抗PD-1疗法的组合不限于肿瘤组织学或宿主遗传因子。我们显示PD-1在临床前模型中抑制由局部RT诱导的免疫介导的远隔效应。PD-1阻断或缺乏可与RT协同诱导肿瘤特异性CD8 + T细胞免疫，并在辐射场外的继发性肿瘤中产生临床反应。
总之，我们的数据可能具有重要的临床意义，因为它们表明抗PD-1阻断和局部放疗的组合可以导致对仅用PD-1阻断治疗难以治愈的肿瘤的全身控制。 另一个潜在的优点是单个SABR和短期PD-1阻断可以将抗肿瘤T细胞应答集中在靶组织中，并且不太可能在其他器官中引发自身免疫反应。
