醋酸阿比特龙是一种被批准用于去势抵抗性前列腺癌的雄激素生物合成抑制剂，作用机制为抑制17 α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)；初由一家名不见经传的美国生物科技公司Cougar（Cougar Biotechnology）研发；其公司总部位于美国洛杉矶，主要从事于肿瘤领域药物的研发；因为阿比特龙在前列腺癌的出色疗效与良好的安全性，后来与制药公司巨头强生一起合作开发醋酸阿比特龙。本文概要介绍在欧美地区醋酸阿比特龙在去势抵抗性前列腺癌的研发故事。
前列腺癌疾病背景
在全球前列腺癌是男性第二常见的恶性肿瘤，根据GLOBOCAN2012的数据，全球新发前列腺癌大约有110万，占男性新发癌症的15%，其中接近70%（759,000例）新发前列腺癌是在发达国家；估计死亡约307,000，占男性癌症引起死亡的6.6%，位居癌症引起死亡的第五位[1]。前列腺癌发病率存在明显的地理与种族差异：在西方发达国家高发（在美国居男性恶性肿瘤发病率第一位，2015年新发前列腺癌大约为220,800例）；在亚洲前列腺癌的发病率远远低于欧美国家，但近年来呈现上升趋势。来自全国肿瘤防治研究办公室/全国肿瘤登记中心收集全国30个登记处的数据显示，1988～1992年的前列腺癌发生率为1.96/10万人口，1993～1997年为3.09/10万人口，1998～2002年为4.36/10万人口。根据国家癌症中心的新数据，前列腺癌自2008年起成为泌尿系统中发病率高的肿瘤，2009年的发病率达到9.92/10万，在男性恶性肿瘤发病率排名中排第6位[2,3]。
生理情况下前列腺细胞的生长、功能以及增殖依赖于雄激素的刺激。尽管睾酮不是致癌性的，但是睾酮对于前列腺癌的发生、发展是必须的。睾丸是绝大多数雄激素的来源，剩余5-10%的睾酮来自于肾上腺。睾酮的分泌由下丘脑-垂体-性腺轴调控。下丘脑产生促黄体生成激素释放激素(LHRH)， LHRH刺激垂体细胞产生黄体生成激素(FSH)和卵泡刺激素(LH)，LH刺激睾丸间质细胞产生睾酮。如果前列腺癌细胞被剥夺雄激素刺激，前列腺癌细胞将凋亡[4]。
内分泌治疗是前列腺癌的主要治疗方法，是前列腺癌各种治疗方法中可重复性好、使用时间长并且沿用至今的治疗方法。绝大多数患者起初对去势治疗（包括手术和药物）或联合雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）是有效的，但绝大多数患者在内分泌治疗后会出现疾病进展，转变为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）。在2004年之前CRPC的治疗手段非常有限（包括抗雄药物互换、抗雄药物加量、酮康唑、雌激素等），且疗效非常微弱。美国食品药品管理局（U.S. FDA）于2004年批准化疗药物多西他赛用于治疗转移性CRPC[5]。之后CRPC的治疗被人为得划分为化疗前与化疗后，这里化疗特指多西他赛。
研发背景：
过去认为内分泌治疗失败的原因是前列腺癌不再对雄激素敏感，称为雄激素抵抗（hormone refractory），后来研究发现前列腺癌出现疾病进展还是依赖雄激素和雄激素受体(AR)的相互作用。经典的内分泌治疗治疗（手术或药物去势治疗）只能阻断睾丸来源的雄激素，但是睾丸外器官（肾上腺）和前列腺癌细胞本身仍有合成雄激素的能力，继续刺激癌细胞的生长。醋酸阿比特龙是CYP17 酶的选择性抑制剂，能全面阻断睾丸、肾上腺和前列腺癌细胞中的雄激素生物合成；从而起到治疗前列腺癌的作用。
研发历程概述：
oⅠ临床研究：2005年12月开始入组，到2007年2月入组结束，于2008年10月发表于《临床肿瘤学杂志》[6]；
o II期研究：2007年6月开始入组，到2007年11月入组结束，于2010年3月发表于《临床肿瘤学杂志》[7]；
o 化疗后Ⅲ期COU-AA-301研究：2008年5月开始入组，到2009年7月入组结束；于2011年5月发表于《新英格兰医学杂志》；在2011年4月28日得到美国FDA批准用于治疗化疗后转移性CRPC患者[8,9]；
o 化疗前Ⅲ期COU-AA-302研究：2009年4月开始入组，到2010年6月入组结束；于2013年1月发表于《新英格兰医学杂志》；在2012年12月10日得到美国FDA批准用于治疗化疗前转移性CRPC患者[9,10]
Ⅰ期临床研究主要结果与结论：
该研究入组共21例经既往多线内分泌治疗失败、尚未接受化疗的晚期前列腺癌患者；阿比特龙为每天口服、连续给药，剂量爬坡为5个剂量组（从250 mg到2000 mg）。
该研究发现：阿比特龙耐受性良好，符合预期的毒性为继发性盐皮质激素增多（即高血压、低钾血症及下肢水肿），可以用糖皮质激素（比如强的松）缓解。在各个剂量都观察到了抗肿瘤活性，但是因为随着剂量升高出现的药效学平台现象，后1000 mg被选为进一步研究的剂量。PSA降低≥30%、50%和90%的患者分别为14例（66%）、12例（57%）和6例（29%）。
该研究证实：阿比特龙安全性良好，在CRPC患者有显著的抗肿瘤活性。该研究证实了CRPC患者仍旧依赖于雄激素受体信号通路。
Ⅱ期临床研究主要结果结论：
该II期研究共入组58例经既往多西他赛治疗失败的进展性、有转移的CRPC患者；接受阿比特龙（1000 mg每天）联合波尼松（5 mg，每日两次）治疗。主要研究终点为PSA降低≥50%的患者比例，次要研究终点包括由RECIST判断的客观缓解、ECOG体力状况评分变化、CTC（循环肿瘤细胞）以及安全性。
PSA降低≥50%的患者为22例（36%），在22个可以由RECIST判断的患者中有4例患者（18%）出现部分缓解。28%的患者有ECOG体力状况评分改善。至PSA进展的中位事件是169天（95%可信区间，82到200天）。与阿比特龙治疗相关的绝大多数不良事件为1级或2级，没有阿比特龙相关的4级事件。
该研究证实：阿比特龙联合波尼松治疗耐受性良好，对于既往经过多线治疗的CRPC患者有非常鼓舞人心的抗肿瘤活性。阿比特龙引起的盐皮质激素增多相关的毒性（高血压或低血钾）可以由低剂量波尼松缓解。阿比特龙联合波尼松被推荐用于III期验证性研究。
化疗后Ⅲ期COU-AA-301研究：于2011年5月发表于《新英格兰医学杂志》；在2011年4月28日得到美国FDA批准用于治疗化疗后转移性CRPC患者。
研究设计：该III期研究为随机、安慰剂对照、双盲设计，将1195例既往多西他赛治疗失败的CRPC患者2:1随机至阿比特龙组（797例患者）和安慰剂组（398例患者）；两组均接受波尼松治疗。主要研究终点为OS，次要研究终点包括：至PSA进展时间、影像学PFS以及PSA缓解率。
结果：中位随访12.8个月时，相比安慰剂组，阿比特龙组OS显著延长（分别为14.8个月和10.9个月，风险比为0.65，95%可信区间, 0.54 到 0.77; P<0.001）。中期分析后数据揭盲，因为研究结果超过了研究终止的既定标准。所有次要研究终点均为阿比特龙组更佳：至PSA进展时间（10.2个月和6.6个月，P<0.001）、影像学PFS（5.6个月和3.6个月，P<0.001）和PSA缓解率（29%和6%，P<0.001）。
相比安慰剂组，盐皮质激素过多引起的相关不良事件，包括：体液潴留、高血压及低血钾在阿比特龙组更多。
结论：对于既往经过化疗的转移性CRPC患者，阿比特龙通过抑制睾丸外雄激素的合成能够显著延长总生存。(由Cougar Biotechnology资助本研究; 研究编号：COU-AA-301；ClinicalTrials.gov number, NCT00638690.)
化疗前Ⅲ期COU-AA-302研究：于2013年1月发表于《新英格兰医学杂志》；在2012年12月10日得到美国FDA批准用于治疗化疗前转移性CRPC患者。
研究设计：该III期研究为随机、安慰剂对照、双盲设计，1088例没有接受化疗的患者1:1随机分配至阿比特龙（1000 mg）组和安慰剂组；两组均接受波尼松治疗。主要研究终点有2个：影像学PFS和OS。
结果：43%患者发生死亡时进行了计划的期中分析，随后该研究揭盲。相比安慰剂组，阿比特龙组显著延长影像学PFS：两组中位影像学PFS分别为16.5个月和8.3个月（风险比为0.53,95%可信区间为0.45到0.62；P<0.001）。中位随访22.2个月时，OS在阿比特龙组延长：阿比特龙组中位OS还没有达到，安慰剂组为27.2个月（风险比为0.75,95%可信区间为0.61到0.93，P = 0.01）。阿比特龙组在次要研究终点也显示了相对于安慰剂组的优效，包括：至化疗开始的时间、癌症相关疼痛阿片类药物的使用、PSA进展以及体力状况评分。3级或4级盐皮质激素过多相关不良事件以及肝功能检查异常在阿比特龙组更多。
结论：对于未接受化疗的转移性CRPC患者，阿比特龙改善了影像学PFS，并从趋势上延长了OS，显著改善其他次要终点。
(由Cougar Biotechnology和Jassen公司资助本研究; 研究编号：COU-AA-302；ClinicalTrials.gov number, NCT00887198.)
研究历程总结：
• 阿比特龙初由美国小型生物科技公司Cougar研发，其作用机制明确；
• I期剂量爬坡研究开始于2005年12月，被美国FDA批准的第一个适应症在2011年4月，不到6年时间；这个速度在业界还是非常快的；
• 从两个大型III期关键研究（均多于1000例）入组来看，都是14个月左右完成了患者招募；推进速度还是非常之快。
• 由于阿比特龙卓越的疗效，I期与II期研究发表于《临床肿瘤学杂志》，两个III期研究均发表于《新英格兰医学杂志》；后来强生公司加入联合开发，促使其第二个适应症在第一个适应症批准大约1年8个月的时间后得到批准。
• 该药上市以后在市场表表现卓越，已经成为转移性CRPC患者的一线治疗选择，并被NCCN、ASCO等权威指南推荐。
