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近来盛传赛诺菲希望通过收购Medivation来获得其前列腺癌药物Xtandi (enzalutamide, MDV3100)和其他肿瘤管线,甚至打算如果遭到拒绝就准备恶意收购。Medivation是一家总部位于美国旧金山、专门从事肿瘤药物研发和生产的公司,市值84亿美元。目前Xtandi是Medivation唯一一款上市的药物,去年销售额为19亿美元,首个适应症为去势治疗抵抗性前列腺癌。本文介绍在前列腺癌的研发故事。

疾病背景:

在全球前列腺癌是男性第二常见的恶性肿瘤,根据GLOBOCAN 2012的数据,2012年全球新发前列腺癌大约有110万,占男性新发癌症的15%,其中接近70%(759,000例)新发前列腺癌是在发达国家;估计死亡约307,000,占男性癌症引起死亡的6.6%,位居癌症引起死亡的第五位[1]。内分泌治疗已成为治疗前列腺癌的主要方法。多数患者起初对去势治疗(包括手术和药物)或联合雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy, ADT)是有效的,但绝大多数患者在经历内分泌治疗后会出现疾病进展,进展为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)。基于TAX327研究,美国食品药品管理局(U.S. FDA)于2004年批准多西他赛用于治疗转移性CRPC[2,3]。之后CRPC的治疗与研究被人为得划分为化疗前与化疗后,这里化疗指的是多西他赛。

研发背景:

去势抵抗性前列腺癌并不都是对进一步的激素治疗无效,疾病的进展经常依赖雄激素和雄激素受体(AR)的相互作用。恩杂鲁胺以前称为MDV3100,是Medivation公司研发的第二代抗雄激素类药物。药物通过与AR(雄激素受体)结合,抑制AR向细胞核转运及其与DNA结合,降低肿瘤内雄激素水平[4]。相比于传统的抗雄激素药物如比卡鲁胺,恩杂鲁胺与雄激素受体的亲和力高5~8倍[5]。

研发历程概述:

Ⅰ/Ⅱ期临床研究:2007年7月开始入组,于2010年4月15日在线发表于Lancet《柳叶刀杂志》;
化疗后Ⅲ期AFFIRM研究:2009年9月开始入组,于2012年8月15日发表于《新英格兰医学杂志》;在2012年8月31日得到美国FDA批准用于治疗化疗后转移性CRPC患者;
化疗前Ⅲ期PREVAIL研究:2010年9月开始入组,于2014年6月1日发表于《新英格兰医学杂志》;在2014年9月10日得到美国FDA批准用于治疗化疗前转移性CRPC患者

Ⅰ/Ⅱ期临床研究:于2010年4月15日在线发表于Lancet《柳叶刀杂志》[4];

在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中,主要评估了恩杂鲁胺对于CRPC患者的安全性和疗效。

患者入组时间是2007年7月到2008年12月,在5个美国研究中心进行。 140 位CRPC 患者每天分别口服恩杂鲁胺30 mg 至600 mg,具体研究剂量的分布为:30 mg (n=3), 60 mg (n=27), 150 mg (n=28), 240 mg (n=29), 360 mg (n=28), 480 mg (n=22), 600 mg (n=3)。

研究结果:其中,54%患者先前接受过化疗,超过75%的患者先前至少接受过两种激素治疗方案。 患者的PSA有明显下降(56%的患者其PSA降低≥50%),22%的患者有软组织病灶的缓解, 56%的患者骨转移病灶为稳定,中位至影像学评价的进展时间为47 周 (95% CI 34–未达到)。MTD为240 mg,常见的3-4级不良事件为剂量依赖性疲劳,发生在11%的患者(在减量后通常会得到缓解)。

化疗后Ⅲ期AFFIRM研究:于2012年8月15日发表于《新英格兰医学杂志》;在2012年8月31日得到美国FDA批准用于治疗化疗后转移性CRPC患者[6,7]。

Ⅰ/Ⅱ期临床研究完成之后, 一项Ⅲ期随机安慰剂对照临床研究(AFFIRM)也随之展开

Ⅲ期AFFIRM研究按2∶1 的比例随机将1199位患者分为恩杂鲁胺组(800例患者)和安慰剂组(399例患者)。恩杂鲁胺组每天口服剂量为160 mg(注:既往一期研究发现MTD为240 mg,但是对安全性数据做进一步分析时发现≥240 mg剂量有3例癫痫发生,不利于长期使用;因此在后续研究中使用了160 mg的剂量), 本研究主要终点为总生存期。该研究入组时间为:2009年9月-2010年11月,在全球156个研究中心进行。

研究结果:患者经恩杂鲁胺治疗后,中位生存期从13.6个月增加至18.4 个月(HR,0.63; P<0.001)。 所有次要终点均得到显著改善, 包括:PSA降低≥50%(54% vs. 2%,P<0.001),软组织病灶缓解(29% vs. 4%, P<0.001),生活质量缓解(43% vs. 18%, P<0.001),至PSA进展时间(8.3 vs. 3.0个月),影像学PFS(8.3 vs. 2.9个月; 风险比, 0.40; P<0.001),至第一次骨骼相关事件的时间(16.7 vs. 13.3个月; 风险比, 0.69; P<0.001)。疲劳、腹泻以及热潮红的比例在恩杂鲁胺组较高;恩杂鲁胺组5例患者(0.6%)报告有癫痫发生。

化疗前Ⅲ期PREVAIL研究:于2014年6月1日发表于《新英格兰医学杂志》;在2014年9月10日得到美国FDA批准用于治疗化疗前转移性CRPC患者[8,9]。

PREVAIL(NCT01212991)研究将没有接受过多西他赛化疗的1717例mCRPC患者随机分为恩杂鲁胺组(160 mg/d,872例患者)和安慰剂组(845例患者),该研究主要终点为:影像学PFS和总生存。患者入组时间为:2010年9月到2012年9月,在全球207个研究中心进行。

研究结果:影像学PFS得到显著性改善:恩杂鲁胺组合安慰剂组12个月的PFS率分别为65%和14%,疾病进展风险降低91%(风险比为0.19; 95% CI, 0.15 - 0.23; P<0.001);在数据截至时,恩杂鲁胺组72%的患者仍存活,而安慰剂组仅63%的患者仍存活,死亡风险降低29%(0.71; 95% CI,0.60 - 0.84; P<0.001)。在所有次要终点恩杂鲁胺组均有显著性获益,包括:至化疗时间(风险比0.35),至第一次骨骼相关事件的时间(风险比0.72),软组织完全或部分缓解率(59% vs. 5%),至PSA进展时间(风险比0.17),PSA降低≥50%的患者比例(78% vs. 3%) (所有比较P<0.001)。 疲劳和高血压是恩杂鲁胺治疗相关常见的临床相关事件。

总结:

MDV3100是Medivation公司研发的第二代雄激素受体拮抗剂,其靶点明确;Ⅰ/Ⅱ期临床研究从2007年7月开始入组,到美国FDA批准其第一个适应症大约花了5年的时间(2012年8月);从其I期到III期研究整个过程看,推进速度非常快,全文均发表在诸如《柳叶刀杂志》和《新英格兰医学杂志》这样的顶级医学杂志。在拿到第一个适应症批准之后,化疗前的适应症也非常快得在大约2年后得到美国FDA批准(2014年9月),这样能够有一个更大的适应症人群。

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