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15年前发表的REENAL和IDNT试验,发现了血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)除降压之外,还可延缓糖尿病肾病患者发生肾脏事件的时间,这促成了ARBs在2型糖尿病治疗上的适应征得到通过。但是需要指出,即便与常规治疗相比,ARBs能够降低20%的肾脏风险,但其他危险因素却仍然很高(如图),这说明我们迫切需要其他新的治疗方案。

  对REENAL试验的两项事后分析,为后续不断涌现的研究提供了很大帮助。事后分析一:认为ARBs的肾保护作用来源于对肾素血管紧张素系统(RAS)的阻断,从而减少蛋白尿。为了进一步阻断RAS,可以联用其他RAS阻断剂,如血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、肾素阻断剂阿利吉仑、盐皮质受体拮抗剂Finerenone等,从而实现进一步降低蛋白尿的目标;分析二:认为残留风险的原因,一部分为血红蛋白浓度下降(可能因为肾脏氧合下降)和炎症状态(血清白蛋白降低、白细胞升高)。

  过去的15年间有大量研究者专注于这一领域的研究,希望找到改善上述指标的方法,而这些方法都是在使用ARBs的同时,加用其他药物,来试图改善上述替代指标。这些试验包括了:ARBs联用ACEI的VA-NEPHRON-D试验和ARBs联用阿利吉仑的ALTITUDE试验。虽然两种方案都降低了蛋白尿和血压,但是没有在肾脏保护上显示出进一步获益。在TREAT试验中,研究者为了改善低血红蛋白浓度而在ARBs/ACEI治疗基础上,加用了促红细胞生成素类似物达依泊汀α,结果也没有达到肾脏保护的作用。在SUN试验中为了进一步降低蛋白尿而加用舒洛地特,结果蛋白尿和肾保护作用都没有得到改善。在ASCEND试验中为了降低蛋白尿和炎症,而加用了内皮素受体拮抗剂阿伏生坦,虽然蛋白尿下降了,却因为阿伏生坦增加心衰风险而被终止试验。在BEACON试验中,为了控制炎症而加用核因子E2相关因子甲基巴多索隆,但是试验失败了,同样因为甲基巴多索隆增加心衰风险而被终止试验。

  是什么导致这些试验相继失败呢?药物选错还是剂量用错了?事实上SUN试验因为选错药物而失败;TREAT试验的事后分析证明,增加达依泊汀α剂量同时增加了肾脏事件风险。另外一些试验虽然替代指标得到了改善,但是加用的药物同样影响那些“不好”的指标,以ASCEND和BEACON试验来说,加用药物会引起钠潴留从而导致容量负荷过重和心衰;而VA-NEPHRON-D和ALTITUDE试验中,加用药物会导致血钾升高和低血压发作,这又会增加肾脏风险。后是这些“不好”的指标变化,把好的指标变化给遮盖住了。

  将来的研究应该吸取之前这些试验的失败经验,首先要选择那些具有多种肾脏保护性质(同时降低血糖、血压和蛋白尿)的理想药物;其次在试验前对患者进行选择,先给予6周的药物治疗,挑选出对药物有好的反应的患者来完成试验。这就如同我们的临床实践,对于个体患者,不知道其对治疗药物的反应时通常会实验性用药,如果反应好继续治疗,如果反应不好甚至有明显副作用,则调整剂量甚至换用其他药物。我们已经进入了一个个体化和精准医疗的时代,所以试验设计也需要与时俱进!

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