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SCCHN简介

头颈部鳞状细胞癌(Squamous cell carcinoma of the head and neck,SCCHN),是一种在解剖学及生物学上均具有异质性的恶性肿瘤,发病后会影响到口腔、咽、喉、鼻腔、鼻窦和唾液腺等面部器官的正常功能。2017年,在美国、欧洲五国及日本等西方国家,预计将有约129800名患者会被确诊会头颈部鳞状细胞癌。这其中,约有60%患者会被诊断为局部晚期阶段,并且绝大部分会接受包括手术治疗及放化疗在内的多方案联用治疗。尽管如此,超过一半的患者会发生局部或远端转移。对复发或转移性的SCCHN,爱必妥(Erbitux; Eli Lilly)与铂类药物及5-氟尿嘧啶的联合使用是当前第一个标准治疗方案。尽管采取积极的系统性治疗,SCCHN患者总体存活率中位数仍少于10个月。

PD1抑制剂类药物

免疫检查点抑制剂,如PD1抑制剂类药物,将会改变SCCHN的治疗模式。Pembrolizumab(商品名:Keytruda,Merck&Co.)是第一个进入SCCHN市场的PD1抑制剂类药物,于2016年8月获得美国FDA的加速批准,用于进一步发展或铂类药物治疗后的复发或转移性SCCHN患者。该加速批准基于一项Ⅰb阶段的临床试验数据(KEYNOTE-012)。另一项编号为KEYNOT-040的项目正采用与KEYNOTE-012相同的患者群体对Pembrolizumab进行评估,这会对美国的临床试验结果进行确证,并作为在欧洲和日本提出监管意见的基础。另一项Ⅲ期临床试验(KEYNOTE-048)则会评估Perbrolizumab在有或无铂类药物及5-氟尿嘧啶化疗时的治疗效果,并与在携带有复发性或转移性SCCHN,且未经治疗的患者身上所开展的极端治疗方案相对比。

Nivolumab(商品名:Opdivo,Bristol-Myers Squibb)是第二个PD1抑制剂类药物,于2016年11月获得美国FDA的优先审查及批准,用于与Pembrolizumab相同患者的治疗。2016年4月,Nivolumab获得FDA突破性疗法认定。2016年1月,在被独立数据监测委员会IDMC认定临床试验到达预设终点后,代号为CheckMate-141的Ⅲ期临床被提前终止。同时,这也是第一个在针对SCCHN的Ⅲ期临床试验中能够提升患者整体生存率的检查点抑制剂类药物。在欧洲和日本,Nivolumab在SCCHN治疗中的应用仍在审查中。与Perbrolizumab类似,Nivolumab在未经治疗过的复发或转移性SCCHN中的应用仍在进行Ⅲ期临床试验(CheckMate-651)。该研究将会对Nivolumab及CTLA4抑制剂Ipilimumab(商品名:Yervoy,Bristol-Myers Squibb /Ono Pharmaceuticals)与极端治疗方案进行对比评估。

SCCHN药物管线研发进展

在目前的SCCHN药物研发管线中,有多种多样的新型药物。其中,希望大的处于后期临床阶段的药物是针对PD1、PDL1或CTLA4的免疫检查点抑制剂。

AstraZeneca目前有两项Ⅲ期临床试验,用于评估在有无CTLA4抑制剂Tremelimumab情况下,PDL1抑制剂Durvalumab对复发性或转移性SCCHN患者的治疗效果。两项临床试验编号分别为EAGLE及KESTREL,用于铂类药物治疗过的患者及未经治疗患者。然而在2016年10月,由于出血相关的不利事件出现,FDA对新患者的招募做了部分暂停。2016年11月,在不到一个月之后,AZ宣布该项暂停被解除。目前尚没有Durvalumab及Tremelimumab在SCCHN中的临床数据,但在一项针对严重预处理的PDL1阳性患者队列开展的小规模Ⅰ期临床试验中,Durvalumab单独疗法展现出18%的整体响应率。另有一项代号为HAWK的单臂Ⅱ期临床研究用于评估Durvalumab单独疗法对经治疗的PDL1阳性肿瘤患者的治疗效果;然而在2016年11月,AZ宣布基于此项研究结果,公司将不会提交监管申请。基于代号为CONDOR的Ⅱ期临床数据,Durvalumab同Tremelimumab联合用药有望获得FDA的加速审批,用于前期经治疗的PDL1阴性SCCHN患者;然而该联合用药方案的进一步审批及标签扩展应用,包括用于经治疗的PDL1阳性及未经治疗的复发或转移性SCCHN患者,将分别取决于EAGLE及KESTREL两项临床试验的结果。

另一类PDL1抑制剂类单抗药物Avelumab (Pfizer/ Merck KGaA)的Ⅲ期临床试验(JAVELIN)开始于2016年11月。Avelumab将与顺铂类药物化疗联用,来评估该方案对局部晚期SCCHN的治疗效果。这将是第一个针对该类患者群体的免疫抑制剂类药物临床试验。

Afatinib (Gilotrif/Giotrif;Boehringer Ingelheim)是EGFR及HER2/4的非可逆性抑制剂。该药物在LUX-Head&Neck 1临床试验中到达了初设终点,但在总体生存率上,相比于化疗方案未能观察到显著不同;基于上述数据,Afatinib被加入到NCCN指南中用于带有持续性或进展性疾病的患者治疗,但并不寻求监管批准。2016年7月,经过预设中期分析后,由于在局部晚期SCCHN的治疗中Afatinib未能取得相比于安慰剂组更佳的治疗效果,两项临床试验LUX-Head&Neck 1及4被终止掉。LUX-Head&Neck 3是目前仅存的仍在进行的Ⅲ期临床试验(招募美国及欧洲之外的患者)。

基于细胞因子的SCCHN免疫疗法已被广泛研究,但到目前为止,仅有白细胞介素(Multikine;CEL-SCI)一种药物进入到Ⅲ期临床试验阶段。临床试验正在测试该药对于未经治疗的非转移性口腔及软腭鳞状细胞癌的效果,其Ⅲ期临床试验IT-MATTERS开始于2010年,但一直面临患者招募困难。2016年9月,FDA对该临床试验进行了部分暂停,并允许现有注册的患者继续此治疗,但原因尚未披露。类似于白细胞介素药物,IRX (IRX Therapeutics)由多种细胞因子组成,目前开展的Ⅱa期临床试验(INSPIRE)将在相同的患者群体中进行测试。

HPV亚型16感染与口咽部鳞状细胞癌间的因果关系已被确认,且绝大多数口咽癌检测为HPV阳性。Axalimogene filolisbac (AXAL;Advaxis)是一种基于单核李斯特菌的靶向HPV病毒的免疫疗法,目前处于Ⅱ期临床试验中,用于新确诊的HPV阳性口咽部鳞状细胞癌。另外,Advaxis还与MedImmune合作,开展对该药物与Durvalumab的联合用药评估。

对于SCCHN,目前还有很多其他类别的药物,以及新的作用机制正处于早期临床研究过程中。小分子抑制剂类药物靶点包括PI3K以及IDO1。目前处于Ⅰ期临床阶段的单克隆抗体包括靶向于B7-H3、CSF1R以及新型的共刺激免疫调节靶标(如OX40期4-1BB)等。绝大多数处于临床早期的药物管线正在被评估同PD1及PDL1抑制剂类药物联合用药的效果。

SCCHN药物市场展望

2015年,SCCHN药物市场总份额达4.8亿美元,其中绝大部分由Cetuximab所贡献,市场占比达80%。除了2016年FDA所批准的两个PD1抑制剂类药物(Pembrolizumab及Nivolumab)外,其它一些免疫检查点抑制剂,包括Durvalumab、Tremelimumab、Ipilimumab及Avelumab等,有较大概率在2021年底前获得批准。受益于这些价值不菲的生物疗法出现所带来的动力,SCCHN药物市场将迎来强劲增长,有望在2025年份额达到约28亿美元,年均增长率高达19%。(备注:细胞毒性药物:抗代谢药物,抗微管蛋白药物,氟尿嘧啶和铂类药物;EGFR抑制剂:Cetuximab;PD1/PDL1抑制剂:Nivolumab,Pembrolizumab以及Durvalumab;CTLA4抑制剂:Ipilimumab和Tremelimumab。G7国家包括美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国及日本。)

2025年,SCCHN药物市场将主要由免疫检查点抑制剂构成,市场份额占比在85%左右。在2015年,领跑SCCHN治疗药物销售份额的预计将是Avelumab (9.9亿美元)及Pembrolizumab (8.6亿美元),两者合计占有免疫检查点抑制剂类药物80%的市场份额。Avelumab销售额主要由大量局部晚期SCCHN患者药物治疗机会所驱动,而Pembrolizumab的机会则来源于未经治疗的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌与双免疫检查点抑制剂封闭方案。Pembrolizumab与化疗药物的联合使用,有望取代Cetuximab成为SCCHN的一线治疗方案,并迫使Cetuximab成为复发性及转移性SCCHN治疗方案的次选药物。

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