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2016 年欧洲心脏病学会年会(ESC 2016)在意大利罗马隆重召开,大会发布的血脂异常管理指南、心血管疾病预防指南、房颤管理指南、急慢性心力衰竭诊治指南、癌症治疗与心血管毒性立场声明五部重磅指南成为万众瞩目的焦点。抗凝治疗作为多种心脏疾病减少血栓相关事件的重要环节,一直是指南和临床关注的热点,在新的房颤管理指南中优先推荐了新型口服抗凝药(NOAC)用于抗凝治疗。

事实上,新型口服抗凝药(NOAC)自问世以来,一直是历次心脏学术盛会的明星,大量相关研究竞相发布。在本届 ESC 年会上,来自美国、加拿大等多国的数位专家回顾新近发表的 NOAC 临床研究,为不同临床背景下如何选择 NOAC 提供了指导。

达比加群酯的有效性及安全性优势明显

在学术机构、制药企业、美国食品药品监督管理局(FDA)等不同机构领衔的临床试验中,尤其是在与华法林的临床对比研究中,达比加群酯都被证实其具有更高的安全性和疗效。

回顾既有 NOAC 的随机对照研究,对其进行非头对头比较可以看到,与华法林相比,达比加群酯、阿哌沙班导致大出血、卒中/全身性栓塞(SE)的风险可有不同程度降低。在抗凝治疗的长期随机评估(RE-LY)研究的事后分析中,分析对象包括按照欧洲推荐剂量使用达比加群酯的 6004 例患者和接受华法林治疗的 6022 例患者,结果显示,达比加群酯在疗效终点(卒中/SE、死亡)和安全性终点(大出血、脑出血)方面均优于华法林,其降低风险程度依次为 26%、14%、15%、72%。与阿哌沙班和华法林临床对比研究的数据相比,达比加群酯在安全性方面的数据与之相似,而其他对照 NOAC 较华法林在这些终点方面的优势不明显。

今年发表于《英国医学杂志》(BMJ)的一项全国队列研究纳入 61678 例房颤、初次应用 NOAC 的患者,分析显示,在降低任何出血事件、大出血事件和死亡发生风险等方面,达比加群酯相对于华法林的优势均较阿哌沙班更为明显。与华法林相比,达比加群酯可降低任意出血风险 39%(阿哌沙班为 37%), 降低大出血风险 42%(阿哌沙班为 39%),降低死亡风险 67%(阿哌沙班为 35%)。

更值得关注的是,与其他 NOAC 相比,达比加群酯的疗效和安全性拥有由 FDA 独立分析获得的独有医学证据。FDA 对 RE-LY 研究中超过 134000 例患者的独立分析显示,达比加群酯在减少出血性卒中、脑出血、大出血、心梗、死亡等多种终点事件方面,均较华法林显示出不同程度的优势。

特异性逆转剂带给达比加群酯安全双重保障

尽管拥有大量的临床试验数据,NOAC 相关出血仍是该类药物应用中的重要难题,尤其是当患者处于需要迅速处理的罕见紧急情况(危及生命的出血或需立即进行手术或干预)时,此前尚无特异性的能快速逆转抗凝效应的策略。

与其他 NOAC 相比,达比加群酯先行一步,其特异性逆转剂 idarucizumab   获批应用于临床,并已在美国超过 2700 家医院和欧洲超过 2500 家医院广泛应用。

idarucizumab是人源化的 Fab 片段,可与达比加群酯自由结合,其亲和力较达比加群酯与凝血酶的亲和力高出 350 倍。其在体内无促凝或抗凝活性,可静脉给药,快速起效。去年发表于《柳叶刀》(the Lancet)的研究显示,该药可在健康志愿者中快速完全持久地逆转达比加群酯的抗凝效应。达比加群酯末次给药后 2 小时,给予志愿者 idarucizumab  5 g,此时达比加群酯的抗凝作用处于峰值。输注 idarucizumab 5 分钟后,其抗凝作用即逆转至基线水平,逆转效应可持续超过 24 小时。在超过 200 例参与者中,idarucizumab 耐受良好,未见 idarucizumab 相关的促凝效应发生。

随后 idarucizumab的多中心单臂开放标签 III 期研究 RE-VERSE AD 的中期分析结果发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM),证实了 5 g  idarucizumab 在接受达比加群酯治疗的患者中的特异性逆转效应和安全性。该研究的患者分为两组, A 组为无法控制或危及生命的出血并发症,共 51 例,B 组为需紧急手术或介入性操作者,共 39 例。中期分析显示,5 g idarucizumab 可逆转 90% 的 A 组和 81% 的 B 组患者的出血,其逆转作用可持续 12 小时。92% 的 B 组患者术中凝血功能正常。未发现 idarucizumab 相关的促凝效应发生。

小结

NOAC 的问世是抗凝治疗领域的重大进步。达比加群酯在众多研究中显示出显著的疗效和安全性优势,FDA 独立分析数据更加确立了其安全性优势地位。

近期,达比加群酯特异性逆转剂 idarucizumab 作为抗凝治疗中的新突破,为达比加群酯的临床广泛应用再添安全保障。选择达比加群抗凝治疗,意味着更高的抗凝作用、更高的安全性和更高的抗凝效应可控性。

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