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近期在罗马结束的ESC会议和在曼彻斯特举行的第24届EFMC 药物化学国际会议 (EFMC-ISMC 2016)上,施贵宝的研究者报告了新蛋白酶活化受体 4(PAR-4)拮抗剂作为抗血小板治疗候选化合物的体外和体内数据。该研究应用全血流式细胞分析对530例已知遗传背景的健康受试者进行检测,测量其在中等浓度PAR-4激动肽情况下的血小板活性;

获得了个体间血小板对PAR-4激动肽的反应,个体PAR-4激动肽引起的血小板激活随着时间的推移保持一致,受试者接受试验后一年开始出现反应(高、中和低);在体外测量增加新PAR-4拮抗剂,UDM-002555的浓度对于抑制血小板激活的效果,结果显示,UDM-002555对PAR-4介导的血小板激活的抑制具有剂量依赖性,未发现无反应者。

研究在电诱导颈动脉血栓形成(ECAT)模型和猴子中评估了单剂量UDM-002555 (0.02,0.1,0.25,0.5,2.5mg/kg)或UDM-002555(0.25mg/kg)联合静脉阿司匹林(4mg/kg/h)对抗凝血和出血时间(BT)的作用的研究。在体外研究中,发现UDM-002555在人和猴子中均可以抑制PAR-4激动肽诱导的血小板聚集,IC50值相近,分别为2.3and 1nM,这一发现支持在猴子中开展体内实验;2.5mg/kg的UDM-002555不能抑制PAR-1激动肽,ADP和胶原诱导的血小板聚集,不影响体外凝血时间,提示对PAR-4的选择性;

在ECAT模型中,0.02,0.1,0.25,0.5和2.5mg/kg的UDM-002555分别减少的血栓重量(TW)为 20%,25%,47%,48%和51%。该候选化合物对稳态的影响有限,0.02到2.5mg/kg剂量下对比空白对照仅分别提高1.6倍肾脏BT (KBT)和1.3倍肠系膜动脉BT (MBT);大抗血小板剂量的阿司匹林轻度减少9%的TW,但是KBT和MBT分别显著增加2.7倍和2.4倍;联合应用阿司匹林和UDM-002555可减少64%的TW,且对比阿司匹林,不引起KBT和 MBT的额外增加(2.5和2.3倍)。在同期的猴子研究中,标准抗血小板药物氯吡格雷 (0.3mg/kg/day)减少49%的TW,但是分别增加KBT和MBT达7.4和8.1倍。这些结果显示,在猴子中单用或联合阿司匹林,与标准抗血小板药物氯吡格雷和阿司匹林相比,UDM-002555的抗血栓作用有效,对稳态影响有限数据提示PAR-4拮抗有望成为一种有潜力的新型抗血小板治疗选择。

BMS-986120是一种强效、选择性和可逆的小分子PAR-4拮抗剂。BMS-986120具有对PAR-4的选择性抑制,对一系列凝血蛋白酶和多种受体,酶及离子通道无抑制活性。体内实验中,该候选化合物跨物种的药代动力学数据可接受,在大鼠,狗和恒河猴中的半衰期分别为7.5、27和27小时,清除率为2.6mL/min/kg,4.1mL/min/kg和19mL/min/kg,口服生物利用度为98%,19%和29%。在恒河猴血栓模型中,通过测量血流和血栓重量显示BMS-986120具有很强的剂量依赖性的抗血栓活性。此外,在有效剂量水平方面,比较标准抗血小板药物氯吡格雷,BMS-986120显示具有极低的出血可能。BMS-986120目前已进入人体临床试验。

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