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血栓的形成是一个复杂的过程,涉及很多的途径和位点。抗血小板药物就是针对这些靶点进行治疗,概括起来包括以下几个方面:
1. 影响环核苷酸代谢药,例如磷酸二酯酶峰抑制剂双嘧达莫及西洛他唑;
2. 作用于血小板膜特异激动剂和受体的药物,例如血小板糖蛋白复合物IIb/IIIa受体拮抗剂替罗非班,P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛,蛋白酶激活受体1拮抗剂Vorapaxar。
3. 抑制血小板花生四烯酸代谢药,例如环氧化酶抑制剂阿司匹林;

目前的新型抗血小板药主要是指P2Y12受体拮抗剂,比如普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛以及Elinogrel。虽然同为P2Y12受体拮抗剂,但这些药物也有不同的特点。

不同P2Y12受体拮抗剂特性对比

坎格瑞洛

坎格瑞洛是一种静脉制剂,因为依赖口服的药物无法用于血流动力学不稳定、昏迷、休克、插管甚至是恶心呕吐的患者。坎格瑞洛是一种内源性P2Y12竞争性阻断剂,与受体的结合也是可逆的,静脉给药起效时间为3~5min。

相关研究包括CHAMPION系列研究,涉及的受试者包括接受PCI的NSTEMI或稳定性心绞痛患者、接受PCI的ACS及稳定性冠心病患者和接受PCI的稳定性心绞痛、NSTEMI及STEMI患者。结果显示该药的疗效良好,但出血事件偏多,因此试验也被提前终止。2015年FDA批准的适应症:接受PCI的ACS和稳定性心绞痛患者。


蛋白酶激活受体1拮抗剂(Vorapaxar)

Vorapaxar是一种新型蛋白酶激活受体(PAR-1)拮抗剂,可抑制凝血过程。PAR-1是一种可被凝血酶激活的受体,而凝血酶是一种有效的血小板激活剂。Vorapaxar能够抑制血小板上的PAR-1受体,从而抑制凝血酶诱导的血小板聚集。相关研究提示,该药可在标准抗血小板治疗基础上为患者带来获益,2014年FDA批准抗血小板药物vorapaxar用于有心肌梗死(MI)病史者的辅助治疗。

替格瑞洛

目前替格瑞洛已在国内投入临床应用,大家也比较熟悉。该药与P2Y12受体的结合是可逆性结合,与氯吡格雷相比无需体内转化,可直接与靶点结合,发挥作用,故起效迅速。相关研究包括PLATO和中国的后羿研究,结果均显示替格瑞洛的起效比氯吡格雷更加快速且强烈,其强度是氯吡格雷的4.9倍。PLATO研究显示,替格瑞洛降低主要终点事件和心血管死亡的效果明显优于氯吡格雷,但非致死性出血增加,致死性出血无明显增加。所以替格瑞洛与普拉格雷的疗效相当,但安全性更加可靠,接受或不接受PCI的患者都可使用。PEGASUS-TIMI 54研究发现,替格瑞洛在心梗后患者中也有良好效果,小剂量60 mg bid与90 mg bid疗效相当,且前者有更好的安全性。STEMI、糖尿病、PCI或非PCI及慢性肾病患者均可使用该药

替格瑞洛具有抑制P2Y12受体和腺苷摄取双重作用机制,所以可在发挥抗血小板作用的同时提升腺苷水平,发挥抗炎、改善内皮功能、减少心肌梗死及心肌保护等作用。无论何种CYP2C19基因型,患者的获益是一致的。但是患者应用该药后可出现呼吸困难及心跳减慢等不良反应。

普拉格雷

替格瑞洛和坎格瑞洛无需经过代谢,可直接起效;氯吡格雷和普拉格雷则需经过肝酶代谢,成为活性药物后再起效;氯吡格雷需要经过2步代谢,而普拉格雷则只需1步代谢,所以后者起效更快。TRITON TIMI-38研究是对比普拉格雷与氯吡格雷的头对头研究,共入选13000余例拟行PCI的ACS患者,主要终点是心血管死亡、心肌梗死与卒中,次要终点是支架内血栓、心血管死亡、心肌梗死、卒中及再缺血。结果发现,与氯吡格雷相比,普拉格雷的主要疗效终点非常好,但是安全性终点风险略高于氯吡格雷,且显著增加了致命性出血风险。

此外,普拉格雷的临床研究证据还包括TRILOGY-ACS和ACCOAST,该药的适应症是拟行PCI的ACS患者,禁忌症是由卒中病史、TIA病史及出血高危患者。由于该药尚未进入中国市场,所以2015年的PCI指南并没有相关推荐。

Elinogrel

Elinogrel是一种直接可逆的P2Y12受体拮抗剂,口服或静脉给药皆可。已有数据显示,Elinogrel对氯吡格雷低反应者有良好效果,临床II期研究正在进行之中。

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