在美国乃至全世界，肺癌是引起患者死亡的第一大肿瘤。2014年，美国有224210个肺癌新发病例，大约有159260名患者死于肺癌。以往，姑息化疗只能有限的（轻微的）延长转移性非小细胞肺癌患者的生命和提高生活质量。一些大型3期临床试验确定了以铂类为基础的两药方案为转移性非小细胞肺癌的标准治疗方案，RR为20-30%，中位生存时间为8-11个月。
在大部分人类肿瘤中都发现VEGF过表达，包括非小细胞肺癌，VEGF过表达还会引起肿瘤复发，转移和患者死亡。血管生成这种现象被认为是肿瘤恶化的标志，而促血管生成机制的抑制或绕行是血管生成的负调节因素。VEGF/VEGFR途径在正常的或病理条件下的血管生成中发挥着关键的作用。VEGF途径的激活会引起内皮细胞存活、有丝分裂、细胞迁移、分化和把内皮祖细胞从骨髓中释放到外周血液循环中。
VEGF相关的基因家族由六个分泌糖蛋白组成：VEGF-A,VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D, VEGF-E, 胎盘生长因子(PlGF) -1 和-2。VEGF-A（又称为VEGF）是一种内皮特异性分裂素，激活血管生成途径。VEGF经过选择性剪接形成四种亚型，分别含有121、165、189和206个氨基酸，这些氨基酸有明显的组织特异性，决定着是血管形成（vasculogenesis）还是肿瘤血管生成（angiogenesis）。VEGF配体通过与酪氨酸激酶受体相结合才能发挥作用。VEGF的所有亚型都能与VEGFR-1和VEGFR-2相结合，PlGF-1 和-2和 VEGF-B特异性激活VEGFR-1。VEGFR-1的主要作用是生理上和发育时的血管生成，精确的功能还未知。VEGF主要是与VEGFR-2相结合来发挥作用，与微脉管的通透性、肿瘤侵袭、迁移和存活有关。另一种VEGF配体相结合的受体是VEGFR-3，主要的作用是：心血管的发育、胚胎形成期血管的重塑和成人淋巴管的生成。NRP-1和NRP-2是VEGF的共受体。
由于VEGF途径是血管生成过程中重要的介质，因此促进了VEGF靶向药的研发。这些靶向药物包括VEGF的中和抗体（贝伐单抗（FDA已批准用于治疗NSCLC）和阿柏西普），VEGFR-2抗体（雷莫芦单抗）和受体酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。
【贝伐单抗】
贝伐单抗是重组人源化单克隆抗体，它是由鼠抗人VEGF单克隆抗体A4.6.1改造而来。Ib期临床试验表明贝伐单抗联合细胞毒类化疗药是一个可耐受的方案，没有引起化疗药毒性的进一步加重。随后进行了II期临床试验，贝伐单抗低剂量（7.5mg/kg）和高剂量（15 mg/kg）联合卡铂/紫杉醇治疗既往未接受化疗的晚期非小细胞肺癌，结果显示高剂量贝伐单抗联合卡铂/紫杉醇的RR为31.5%，而卡铂/紫杉醇组的RR为18.8%，TTP分别为7.4月vs4.2月。OS分别为17.7月vs14.9月。II期临床试验发现，主要的不良反应是出血，出血有两个类型：较小的皮肤和粘膜出血、较大的咯血。没有发现严重的皮肤和粘膜出血，常见的是鼻出血。有6个患者（6/66=9%）出现较大出血，咯血或呕血，其中四个是致命的。这些患者的肿瘤位置靠近主要的血管，5个患者出现气穴或肿瘤坏死，4个患者是鳞癌。
E4599试验和AVAiL试验是两个大型随机III期临床试验，评估了贝伐单抗联合铂类为基础的两药方案一线治疗非鳞非小细胞肺癌的疗效。两个方案都排除了鳞癌患者，排除了咯血（≥1/2茶匙鲜血）的患者或颅内转移的患者，或者患者正接收抗凝治疗或阿司匹林剂量超过325mg/天。E4599试验达到了试验的主要研究终点，加入贝伐单抗与不加入贝伐单抗，患者的mOS分别为12.3月vs10.3月。RRs分别为35%vs15%，mPFS为6.2月vs4.5月。出血发生率4.4%vs0.7%。加入贝伐单抗会引起血液学毒性增加，导致嗜中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，血小板减少。
在E4599试验和AVAiL试验中，在完成6个周期的联合治疗后，继续使用贝伐单抗维持治疗。尽管评估贝伐单抗维持治疗的数据有限，但回顾性分析显示使用贝伐单抗维持治疗组与不用贝伐单抗维持治疗组相比PFS为4.4月vs2.8月，OS为12.8月vs11.4月。
ATLAS试验，晚期非小细胞肺癌患者接受4周期化疗/贝伐单抗治疗后（无进展或明显毒性）随机分为两组，一组接受贝伐单抗/安慰剂维持治疗，一组接受贝伐单抗/厄洛替尼维持治疗。结果显示前者PFS3.7月，后者4.8月。
有研究认为组织学分型是培美曲塞治疗是否获益的一个重要预测因子，因此POINTBREAK试验目的就是评估贝伐单抗联合卡铂/紫杉醇或者联合卡铂/培美曲塞，哪个更好。但结果失败，培美曲塞和铂类与紫杉醇和铂类相比，OS没有统计学差异（12.6vs13.4）。两种方案都可以耐受，但毒性有所不同。卡铂/培美曲塞/贝伐单抗组比卡铂/紫杉醇/贝伐单抗组有更明显的3-4级的贫血（14.5%vs2.7%），血小板减少（23.3 vs 5.6 %），乏力（10.9 vs 5.0 %），而卡铂/紫杉醇/贝伐单抗组比卡铂/培美曲塞/贝伐单抗组有明显的3-4级不良反应为嗜中性粒细胞减少（40.6 vs 25.8 %），发热性中性粒细胞减少（4.1 vs 1.4 %），感觉神经病变（4.1 vs 0 %），秃头症（36.8 vs 6.6 %）。因此，选择哪种联合方案，需要考虑各自的毒性反应。
ARIES试验是一项前瞻性观察队列研究，评估了大型社区非小细胞肺癌患者接受贝伐单抗一线治疗，研究了患者服用抗凝药时贝伐单抗的安全性，共有1967名患者入选ARIES，8%患者脑转移，7%有咯血史，在1290名联合用药患者中，13%的患者使用抗凝剂（76预防/92治疗），35%使用抗血小板治疗。在这项观察下研究中，≥3级的不良反应与E4599试验和AVAiL试验相似，1.2%的患者严重的肺出血，0.2%的患者出现3-5级的中枢神经系统出血，在贝伐单抗治疗前6周时副反应更多。这项试验表明，贝伐单抗不应该跟抗凝药和抗血小板药物合用。
【雷莫芦单抗】
雷莫芦单抗是一种完全人源化IgG1单克隆抗体，特异性与胞外端的VEGFR-2相结合，阻止配体VEGF与受体的结合，抑制下游信号的传导。两个II期临床试验评估了雷莫芦单抗联合铂类双药方案一线治疗。Camidge等人进行了鳞癌和非鳞癌患者单臂卡铂/紫杉醇/雷莫芦单抗试验，结果显示耐受性良好，RR为55%，mPFS为7.9月，OS为17.9月。这项单臂试验吸引人的地方是，FGFR-2 基因上的单核苷酸多态性（SNP）rs2981582能明显的延长OS，PFS和OR。
REVEL临床试验是一项随机III期临床试验，评估了鳞癌或非鳞癌非小细胞肺癌患者接受铂类方案化疗后用雷莫芦单抗联合多西他赛方案与多西他赛/安慰剂方案的效果。试验结果达到首要研究终点，加入雷莫芦单抗OS获益。（10.5月vs9.1月），PFS延长（4.5月vs3.0月），RR（23%vs14%）。亚组分析，非鳞癌患者OS（11.1 vs 9.7月），鳞癌患者（9.5 vs 8.2月），加上铂类一线治疗（11.2 vs 10.3月）。≥3级的不良反应是嗜中性粒细胞减少（49%vs40%），发热性粒细胞减少（16 vs 10 %），发热（14 vs 10 %），白细胞减少（14 vs 12 %），高血压（6 vs 2 %）。副反应引起的死亡和肺出血没有差异。由于雷莫芦单抗联合多西他赛治疗非小细胞肺癌不分组织学分型，因此雷莫芦单抗对鳞癌非小细胞肺癌的治疗吸引了人们的目光。
【阿柏西普】
VEGF trap或阿柏西普是一种重组融合蛋白，由人源VEGFR-1胞外的区域2和VEGFR-2胞外的区域3，组成，再与人源IgG1 Fc区域的铰链区相融合。阿柏西普与VEGF有高亲和性（贝伐单抗的1000倍），还可以与VEGF-B，PlGF-1和-2相结合，且半衰期较长。一项单臂临床试验评估了阿柏西普单药治疗厄洛替尼和铂类耐药的晚期肺腺癌，阿柏西普耐受良好，但单药活性较小，RR为2%，mPFS为2.7月，OS为6.2月。二线治疗，VITAL临床试验随机把非鳞非小细胞肺癌患者分为多西他赛/阿柏西普组和多西他赛/安慰剂组，但没有达到研究终点，OS（10.1 vs 10.4），在探索性分析中，mPFS（5.2 vs 4.1月）RR为23.3vs8.9%。加入阿柏西普组不良反应更多。
【酪氨酸激酶抑制剂】
治疗晚期非小细胞肺癌的抗血管生成TKIs，有一些正在进行II期或III期临床试验。作用于VEGFR-2的多靶点TKIs包括索拉菲尼、舒尼替尼、尼达尼布、西地尼布、莫特塞尼、帕唑帕尼、阿西替尼和凡德他尼，单药或联合厄洛替尼或化疗药都已进行了临床试验。单药或联合化疗药都能提高患者的RRs和PFS，但没有转化成延长OS。
LUME Lung 1是一项随机III期临床试验，评估了尼达尼布联合多西他赛治疗一线治疗失败的晚期非小细胞肺癌。实验结果显示PFS明显延长，3.4 vs2.7月，但OS没有明显延长（10.1 vs 9.1月）。但是对于一线治疗失败进展少于9个月的腺癌患者，OS明显延长（10.9 vs 7.9月），对于所有的腺癌患者OS为（12.6 vs 10.3月）。
