美国顶级生物制药公司新基Celgene公司近日6亿美元收购了瑞士EngMab公司，立即吸引了业界又一多发性骨髓瘤的新药的广泛关注。
1. 多发性骨髓瘤及其药物
多发性骨髓瘤，简称MM，是一种浆细胞异常增生、侵犯骨髓的恶性血液肿瘤，发病率在60岁以上的老龄人口中达到高。在我国，十万人中就有1-2人发生多发性骨髓瘤，发病率之高已经超过了急性白血病，位居血液系统恶性肿瘤发病率的第二位。
目前，多发性骨髓瘤的病因尚不清楚，因此无法根治。而且，还有多种并发症。现有的治疗手段主要包括药物治疗、放射疗法、手术、和骨髓移植等。
化学药物治疗MM主要包括免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂。前者以新基公司的瑞复美（Revlimid，来那度胺）为代表，后者以武田制药的万珂（Velcade，硼替佐米）为典型。2015年，瑞复美的全球销售额是58亿美元，雄据了多发性骨髓瘤市场43%的份额。
而武田的万珂在2016年第二季度（4月-6月）的全球销售额为355亿日元，约合3.5亿美元，是武田销售量多的处方药。
2. 市场概况与收购原因
新基公司在多发性骨髓瘤领域早已赫赫有名，早年靠老药新用的策略一举成名，这家美国生物药企靠研发沙利度胺（又名反应停）而起家，通过随后改进了反应停的化合物结构，成功开发了来那度胺，坐稳了多发性骨髓瘤的头把交椅。
随着人口的不断老龄化、以及疾病的可复发性，多发性骨髓瘤在未来预计仍然是一个保持稳定增长的市场。
单单是2015年，美国FDA就批准了5种治疗多发性骨髓瘤的新药，他们是丹麦公司GenMabel公司的daratumumab单抗、百时美施贵宝和艾伯维公司的elotuzumab单抗、Onyx公司的26S蛋白酶体抑制剂Carfilzomib、武田的20S蛋白酶体抑制剂Ixazomib和诺华的HDAC抑制剂Panobinostat。
虽然这些新药都需要与其他药物联用，但是它们无疑成为多发性骨髓瘤市场的有力竞争者。其中，单抗药物由于其更好的疗效和安全性，被业界认为是下一个重磅炸弹药物。 世界知名市场调查公司GlobalData预测，百时美和艾伯维的Empliciti将在2022年达到42亿美元的销售峰值，而GenMab的Darzalex在2023年达到37亿美元的峰值。
新药物、新疗法的涌现暗示着市场如逆水行舟，不进则退。为了进一步开拓多发性骨髓瘤市场、巩固霸主地位，针对复发或者重症难以治疗的病人，新基公司开始了新的研发之路。
除了自主研发的CC-122，新基公司和Bluebird公司合作开发针对BCMA的CAR-T疗法（bb2121），又和阿斯利康合作开发针对PD-L1的单抗。所以这次收购EngMab也是显现出新基公司继续占领多发性骨髓瘤市场的决心。
3. BCMA和双特异性抗体的治疗原理
新基此次收购EngMab公司，尤其引人注目，因为这涉及一个潜在治疗MM的新型抗体药物。
BCMA，全名B细胞成熟抗原，是一种在终极分化的B细胞（如浆细胞、多发性骨髓瘤细胞）表面表达的TNF受体。
研究认为BCMA在多发性骨髓瘤的患者体内，有着防止瘤细胞凋亡的作用。2013年，杜克大学的研究人员就以小鼠为模型，用CAR-T细胞疗法治疗多发性骨髓瘤，得出的结论是BCMA很有希望作为治疗靶点。
今年二月，Bluebird公司收治了第一例运用CAR-T疗法的患者，展开了临床一期的研究。横向来看，葛兰素史克和安进也在开发以BCMA为靶点的药物，其候选药物都进入了临床一期。所以说，新基公司对于BCMA这个靶点是相当看好的。
另一方面，双特异抗体（bispecific antibodies, bsAbs）也是一种新型的抗体药物。与传统抗体不同的是，它能结合两种不同的抗原或表位，因此其广泛的应用是肿瘤免疫疗法。
一般的治疗原理是，双特异性抗体同时与肿瘤细胞和T细胞结合，然后利用T细胞杀死肿瘤细胞。
EngMab公司的双特异性抗体（代号EM801）的结构如下图所示，二个抗BCMA片段与癌细胞结合，一个抗CD3片段与T细胞结合，后一个Fc片段主要是降低体内清除率，提高半衰期。
2015年公布的临床前研究数据显示，注射EM801后，TNF-γ、颗粒酶B和穿孔蛋白分泌显著增加，这些都表明T细胞的激活。在小鼠模型体内，长效一周一次的剂量下，EM801对肿瘤有明显的杀伤作用，而没有明显的毒副作用。
鉴于这些结果，新基公司的首席执行官Mark Alles表示将在2017年完成临床研究申请，并开展临床一期的研究。
4. 未来展望
2014年，安进公司的Blinatumomab成为第一个获得FDA批准的双特异性抗体，用于治疗急性淋巴细胞白血病。
众多公司，如罗氏的基因泰克公司、艾伯维公司、阿斯利康公司等纷纷在双特异性抗体领域布局，林林总总的临床研究也在紧锣密鼓地展开。
虽然新基公司通过收购EngMab得到了EM801还没有展开临床研究，但是很有希望成为下一代多发性骨髓瘤市场的又一个潜在新疗法。
